有关硬皮病的病因目前仍没有完全研究清楚。有人认为可能与细菌或病毒感染有关系。环境因素对发病也有影响。有人认为本病妇女多见，提示女性激素参与发病。还有人调查发现，本病发病有家族聚集现象，有些病人发现有染色体异常，说明本病发病有一定遗传因素影响。近年来研究表明，硬皮病病人体内存在过强的免疫反应，而且本病的自身抗体也是具有疾病特异性的，因而，免疫异常也是本病发病的一种学说。总之，硬皮病是在一定遗传背景下，由于感染、环境、机体自身的免疫异常等多种因素引起的。

这个问题也是河北以岭医院风湿免疫科郭刚教授正在努力探索研究的课题。显微镜下发现硬皮病的病变主要为结缔组织及血管异常，表现在皮肤和脏器纤维化，类似于外伤造成的瘢痕，血管收缩舒张功能异常出现雷诺现象及血管管腔狭窄，甚至阻塞。至于为什么硬皮病会出现这样的病理改变，也就是说本病的发病机制，目前尚未真正搞清楚。有人认为是原发性结缔组织异常增生伴有纤维母细胞异常增殖所致。多数人认为是由于机体免疫紊乱引起的。近年的研究发现，硬皮病病人体内存在T细胞过度激活，辅助T细胞功能活跃，B淋巴细胞增多导致体液免疫反应增强，可能是由于某种或多种因素造成小血管内皮细胞受损，释放出一种物质，吸引大量的单核细胞、T细胞和B细胞聚集到受损的部位，在某种抗原刺激下释放出许多细胞因子，激发局部纤维母细胞增殖，促进胶原纤维蛋白连结素及糖氨多糖合成增加，导致组织纤维化和硬化。